Abstrak
Tantangan penargetan RNA dengan molekul kecil memerlukan pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme interaksi RNA-ligan. Namun, sifat dinamis asam nukleat, stabilisasi yang diinduksi ligan, dan bagaimana perubahan konformasi memengaruhi ekspresi gen menimbulkan kesulitan yang signifikan untuk penyelidikan eksperimental. Pekerjaan ini menggunakan kombinasi metode komputasi dan eksperimental untuk mengatasi tantangan ini. Dengan mengintegrasikan desain yang diinformasikan oleh struktur, kristalografi, dan simulasi dinamika molekuler (MD) semua atom yang diperkuat pembelajaran mesin, kami mensintesis, mengkarakterisasi secara biofisika dan biokimia, dan mempelajari disosiasi pustaka aktivator molekul kecil dari riboswitch ZTP, motif RNA pengikat ligan yang mengatur ekspresi gen bakteri. Kami mengungkap mekanisme interaksi utama, yang mengungkapkan wawasan berharga tentang peran kinetika pengikatan ligan pada aktivasi riboswitch. Lebih lanjut, kami menetapkan bahwa laju ligan menentukan potensi aktivasi sebagai lawan dari afinitas pengikatan dan menjelaskan perbedaan struktural RNA, yang memberikan wawasan mekanistik tentang interaksi struktur RNA pada aktivasi riboswitch.
Simulasi dinamika molekuler (MD) yang diperkuat pembelajaran mesin mengungkapkan wawasan tentang pemutusan hubungan antara afinitas dan aktivasi ligan riboswitch ZTP
